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仿生全合成中草藥天然物石松鹼 開創新穎藥物創新技術

中藥伸筋草 中藥伸筋草

日期:108年2月27日

發稿單位:自然科學及永續研究發展司

聯絡人:郭廷洋博士

電話:(02)2737-7465

Email:tykuo@most.gov.tw

科技部及國家衛生研究院長期支持謝興邦博士研究團隊,以化學合成技術,創下全球第一個以合成方式得到 Isopalhinine A (石松科生物鹼),研究成果並刊登於化學領域頂尖期刊《應用化學》 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2018, 57, 15572-15576)。

謝教授團隊堪稱獨步全球的研究成果,不但使合成步驟從將近30步驟減為少於20步驟,合成產率更提高五倍,除了去年十一月在應用化學期刊正式發表,還獲得德國蒂姆醫學出版社SYNFACTS主編蘇黎世聯邦理工學院 Erick M. Carreira 教授選為 “synfact of the month” 作專文介紹 (Synfacts, 2019, 15, 1)。

目前用於治療屈伸不利、風濕痺症及跌打損傷的伸筋草含有許多石松生物鹼天然物,此類天然物被用於研究治療愛滋病、流感與糖尿病等疾病。不過,石松鹼天然物的多環化學結構相當複雜,對於化學合成來說是一大挑戰,而謝教授團隊成功的完成了 Palhinine 生物鹼的多樣性合成,更有助於該類型生物鹼的相關藥效與結構效用研究。

這項舉世矚目的研究,不但大幅提高 Palhinine A 及 Palhinine D 的合成效率,總合成步驟少於20步驟,更可貴的是總產率還提高到4至5 %,比起國外的研究大幅提升超過 5倍的合成效率。藉由此有效率的合成策略,將能大幅提升此類天然物在藥物開發之應用,藉此找到更具有成為藥物的潛力藥物。

藥物的研發需要耗費大量的時間與金錢,如何縮短藥物研發的時間與減少所需的資金一直都是藥廠關注的問題。一般藥物的研發過程,通常是先由分子資料庫中篩選出一個先導藥物,接著經由化學合成進行官能基修飾合成出千百個衍生物,經由活性、毒性、安全性及藥物動力學的測試後,從中選出有潛力的藥物分子進入臨床實驗。

而天然物一直都是藥物研發最重要的分子資料庫,如阿斯匹靈、青黴素等,因此中草藥的五千多年臨床歷史對於藥物研究而言,一直都是一個非常龐大且重要的天然物資料庫。

Palhinine A 是在 2010 年時從中藥伸筋草中被分離並鑑定出結構的新類型石松鹼天然物,它複雜的多環化學結構,對於化學合成是一難度極高的挑戰,且此類天然物含量稀少,若是能經由化學合成的方式來得到此類天然物,將有助於後續的生物活性與藥物研究。這樣的高難度挑戰直到 2017 年中國大陸蘭州大學的樊春安教授的研究團隊經過五年多的努力才終於完成了 Palhinine A 及 Palhinine D 的化學合成,但合成步驟繁瑣複雜,且總產率極低。

我國的研發團隊由國家衛生研究院生技與藥物研究所謝興邦副所長與國立清華大學化學系汪炳鈞教授共同指導的博士生陳致銘,根據文獻所推測的生物合成途徑中具有複雜五環化學結構的 Palhinine D 可能為此類型天然物的共同反應中間體,於是其團隊利用『仿生合成』的設計策略,模仿生物體內合成此類天然物的合成途徑,設計一仿生中間體來合成此類天然生物鹼。首先經由一相較於樊教授的方法更為快速且合成難度較低的途徑來合成仿生中間體,接著參考Palhinine 生物鹼的生合成途徑,利用不同的化學合成步驟,快速地完成三個 Palhinine 類型生物鹼的全合成,大幅縮短合成步驟 (約10步)與提升總體產率 (超過5倍)。

目前其團隊正延續上述的研究成果,更進一步探討 Palhinine 生物鹼及其衍生物之可能生物活性,而這樣的合成經驗與策略,將來也能應用於其他石松生物鹼的合成與其在藥物開發等方面的研究,並藉此發展出治療愛滋病、流感與糖尿病之新穎藥物。

 

 

小檔案:仿生合成(biomimetic synthesis

如何縮短由先導藥物提供的化學結構,合成出具有潛力的藥物分子所需耗費的時間,需要依靠化學合成的設計來縮短所需的合成步驟,此時天然物的生物合成途徑就給了合成化學家重大的啟發,自然界在合成天然物時,往往會利用具有核心結構的共同反應中間體,經由不同的酵素催化不同的反應,在最短的步驟中合成出大量具有相同核心結構的天然物,根據生物合成途徑所設計出來的化學合成策略就稱為『仿生合成』。

研究成果聯絡人

謝興邦 教授/副所長

國家衛生研究院 生技與藥物研究所

電話:(037) 24-6166 #35708

Email:hphsieh@nhri.org.tw